全基因组遗传扰动的蛋白质组学景观
2023-04-20
2023年4月19日，英国弗朗西斯·克里克研究所的Markus Ralser博士等人在《Cell》上发表了一篇“The proteomic landscape of genome-wide genetic perturbations”的文章，文章表明功能蛋白质组学通过评估蛋白质组图谱的相似性、蛋白质共变性和反向蛋白质组图谱来补充目前的基因注释策略。研究揭示了支配蛋白质表达的原则，并为功能注释提供了一个跨越基因组的资源。
1. 基因型与表现型关联性的研究重要性
在分子生物学、生物技术、合成生物学以及精准医疗领域，探究基因型如何决定表现型的机制是极为关键的。对于预测由特定突变引起的表现型变化，必须深入理解蛋白质网络的相互作用及其功能。尽管如此，当前许多蛋白质的功能尚未被明确注释。借助基因组编辑技术，功能基因组学已经发展成为一种重要的方法论，用于探索蛋白质功能和遗传变异。特别是，酿酒酵母基因敲除（KO）菌株库为功能基因组学提供了实验模型，促进了对遗传与化学相互作用、耐药性以及它们对基因组和表型组影响的研究。通过集成基因缺失、转录组学和代谢组学的系统性分析，可以对未知基因进行定性分析，并通过分析基因缺失突变体间的分子关系来揭示其功能。
2. 系统性基因扰动对蛋白质组的影响
尽管系统性基因扰动对蛋白质组的具体影响尚不完全明了，但全基因组范围内应用蛋白质组学技术一直是一个挑战。目前，针对特定菌株集合（如关注线粒体功能、去泛素化酶、激酶或代谢酶的菌株）的蛋白质组测量已经实施。近期蛋白质组学的进展，包括先进的色谱技术、优化的样本准备流程以及独立于数据的采集方法，使得能够以高精度和极低缺失率测量数千个样本的蛋白质组。这一方法最近被用于对绒毛虫3000多个基因KO中的近1000个蛋白质进行一致性定量，并对1011个基因组项目中的酵母菌株进行了特征化。
3. 全基因组范围内基因KOs的定量蛋白质组分析
为深入理解全基因组遗传扰动对蛋白质组图谱的影响，对跨基因组非必需基因缺失酵母的定量蛋白质组进行了测量。这项工作产生了一个庞大、系统化且定量化的蛋白质组数据集，覆盖了4,699个酵母基因KO菌株中平均每个菌株2,520个蛋白质的量化数据。该蛋白质组图谱包含了超过1亿条肽段的定量数据和900万条蛋白质的定量数据，将这些被敲除的基因与其相关联的蛋白质相联系，为79%的编码酵母基因组提供了一个全基因组规模的分子表型资源。
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参考文献
Christoph B. Messner, Vadim Demichev et al.The proteomic landscape of genome-wide genetic perturbations.（2023）
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