产品发布｜蛋白降解药物领域产品系列之“泛素化富集抗体”【收藏】
2025-04-18
【粒曼“蛋白降解药物领域产品系列”】正式发布！
粒曼生物团队在蛋白降解药物开发领域深耕，服务从靶点发现和确认、先导化合物发现和优化、药物机制( MOA）研究、PK/PD等环节；粒曼提供高通量基因编辑产品( KO/KI细胞系）及配套的质谱检测相关试剂和个性化服务，优化和加速上述研究进程。我们将通过该领域内的系列产品为药企客户及基础科研客户提供系列完整解决方案。
图1 粒曼在TPD领域内的产品及服务布局
1. 蛋白泛素化与泛素化组确定蛋白降解类药物作用机制（MOA）
蛋白质的泛素化是一种由E3泛素连接酶介导的修饰过程，通过蛋白酶体系统（UPS）降解目标蛋白，从而维持细胞内的稳态。这一重要的生物学过程近年来被利用，通过小分子化合物（如PROTAC或分子胶）促进E3泛素连接酶与某些疾病相关的目标蛋白（POI）相互作用，诱导这些疾病驱动蛋白的泛素化修饰和特异性降解，以实现治疗效果。随着越来越多的蛋白降解药物分子进入前临床研究和临床试验阶段，泛素化修饰组学通过特异性识别和量化POI的泛素化，提供了关于泛素化程度和动态变化的重要信息。这有助于我们理解这些化合物的作用机制和疗效，并为优化分子结构活性（SAR）提供直接的数据支持。此外，泛素化修饰组学还可以通过分析细胞或组织样本的泛素化模式，识别靶向蛋白质降解剂的潜在脱靶效应，从而降低因脱靶效应导致的临床不良反应风险。
图2 PROTAC降解剂工作原理
2. 粒曼自主研发的 K-diGly 抗体
泛素化修饰是指底物蛋白质中的赖氨酸（K）ε氨基与泛素分子中双甘氨酸（diGly）末端甘氨酸的羧基形成酰胺键的过程。在胰蛋白酶切割精氨酸（R）和赖氨酸（K）后，会产生K-GG的特征序列。由于泛素化修饰通常具有较低的丰度和广泛的动态范围，因此在检测之前需要对修饰的肽段进行富集，以便进行质谱鉴定。为此，我们首先进行了泛素化多肽的动物免疫，并成功获得了针对泛素化修饰的ELEMAb™ K-ε-GG Antibody抗体。随后，利用SpikeMix™ PTM-Kit 47-Lys（GG）对标准化泛素化修饰肽段的富集效率进行了评估。
3. 高重复性的泛素化修饰组学
超过96.54%的泛素化修饰蛋白质和93.51%的泛素化修饰肽段能够被重复鉴定，表明ELEMAb™ K-ε-GG Antibody抗体在泛素化修饰鉴定中的重复性非常良好。这一结果显示了该抗体在识别和富集泛素化修饰方面的可靠性和稳定性，为后续研究提供了坚实的基础。
图5 ELEMAb™K-ε-GG Antibody抗体鉴定重复性评价
4. 泛素化修饰组学确认降解剂作用机理
来那度胺是一种对多发性骨髓瘤和其他B细胞肿瘤具有显著临床疗效的药物。为了深入分析来那度胺的作用机制，研究人员利用泛素化修饰组学发现，来那度胺会导致IKZF1和IKZF3的泛素化水平升高。此外，通过全蛋白质组分析，发现来那度胺能够降低IKZF1和IKZF3的丰度。IKZF1和IKZF3是多发性骨髓瘤中的关键转录因子，这一发现揭示了来那度胺通过调控这些转录因子的泛素化和降解来发挥其抗肿瘤作用的机制。
图6 泛素化修饰组学揭示来那度胺的作用机制
参考文献
1. Targeted protein degradation mechanisms. Drug Discov Today Technol. 2019 Apr;31:53-60.
2. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells.Science. 2014 Jan 17;343(6168):301-5.
2025 /
04-18
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